Поред технологије, синтеза гликозида је одувек била од интереса за науку, јер је то веома честа реакција у природи. Недавни радови Шмита и Тошиме и Тацуте, као и многе референце цитиране у њима, коментарисале су широк спектар синтетичких потенцијала.
У синтези гликозида, вишешећерне компоненте се комбинују са нуклеофилима, као што су алкохоли, угљени хидрати или протеини. Ако је потребна селективна реакција са једном од хидроксилних група угљених хидрата, све остале функције морају бити заштићене у првом кораку. У принципу, ензимски или микробни процеси, због своје селективности, могу заменити сложене кораке хемијске заштите и депротекције како би се селективно уклонили гликозиди у одређеним регионима. Међутим, због дуге историје алкил гликозида, примена ензима у синтези гликозида није широко проучавана и примењена.
Због капацитета одговарајућих ензимских система и високих трошкова производње, ензимска синтеза алкил полигликозида није спремна за надоградњу на индустријски ниво, те се предност даје хемијским методама.
Године 1870, МакКоли је објавио синтезу „ацетохлорхидрозе“ (1, слика 2) реакцијом декстрозе (глукозе) са ацетил хлоридом, што је на крају довело до историје путева синтезе гликозида.

Тетра-0-ацетил-глукопиранозил халиди (ацетохалоглукозе) су се касније показали као корисни интермедијери за стереоселективну синтезу чистих алкил глукозида. Године 1879, Артур Мајкл је успео да припреми дефинитивне, кристализујуће арил гликозиде из Колијевих интермедијера и фенолата (Аро-, слика 2).
Године 1901, Мајклова синтеза широког спектра угљених хидрата и хидроксилних агликона, када су В. Кенигс и Е. Кнор представили свој побољшани стереоселективни процес гликозидације (слика 3). Реакција укључује SN2 супституцију на аномерном угљенику и одвија се стереоселективно са инверзијом конфигурације, производећи на пример α-глукозид 4 из β-аномера ацеобромоглукозног интермедијера 3. Кенигс-Кнорова синтеза се одвија у присуству сребрних или живиних промотора.

Године 1893, Емил Фишер је предложио фундаментално другачији приступ синтези алкил глукозида. Овај процес је сада добро познат као „Фишерова гликозидација“ и обухвата реакцију гликоза са алкохолима катализовану киселином. Сваки историјски приказ требало би да укључи и први пријављени покушај А. Готјеа из 1874. године, да конвертује декстрозу безводним етанолом у присуству хлороводоничне киселине. Због погрешне елементарне анализе, Готје је веровао да је добио „диглукозу“. Фишер је касније показао да је Готјеова „диглукоза“ заправо углавном етил глукозид (слика 4).

Фишер је правилно дефинисао структуру етил глукозида, што се може видети из предложене историјске фуранозидне формуле. У ствари, Фишерови гликозидациони производи су сложене, углавном равнотежне смеше α/β-аномера и изомера пиранозида/фуранозида, које такође садрже насумично повезане гликозидне олигомере.
Сходно томе, појединачне молекуларне врсте није лако изоловати из Фишерових реакционих смеша, што је у прошлости био озбиљан проблем. Након извесног побољшања ове методе синтезе, Фишер је потом усвојио Кенигс-Кнорову синтезу за своја истраживања. Користећи овај процес, Е. Фишер и Б. Хелферих су први известили о синтези дуголанчаног алкил глукозида који показује својства сурфактанта 1911. године.
Још 1893. године, Фишер је исправно приметио битна својства алкил гликозида, као што је њихова висока стабилност према оксидацији и хидролизи, посебно у јако алкалним срединама. Обе карактеристике су вредне за алкил полигликозиде у примени сурфактаната.
Истраживања везана за реакцију гликозидације су још увек у току и у скорије време развијено је неколико занимљивих путева до гликозида. Неки од поступака за синтезу гликозида су сумирани на слици 5.
Генерално, процеси хемијске гликозидације могу се поделити на процесе који доводе до сложених олигомерних равнотежа у киселински катализованој гликозилној размени.

Реакције на одговарајуће активираним угљеним хидратним супстратима (Фишерове гликозидне реакције и реакције водоник-флуорида (HF) са незаштићеним молекулима угљених хидрата) и кинетички контролисане, иреверзибилне и углавном стереотаксијске реакције супституције. Други тип поступка може довести до формирања појединачних врста, а не до сложених мешавина реакција, посебно када се комбинује са техникама конзервационих група. Угљени хидрати могу оставити групе на ектопичном угљенику, као што су атоми халогена, сулфонили или трихлороацетимидатне групе, или бити активирани базама пре конверзије у трифлатне естре.
У посебном случају гликозидације у водоник-флуориду или у смешама водоник-флуорида и пиридина (пиридинијум поли[водоник-флуорид]), гликозил флуориди се формирају in situ и глатко се претварају у гликозиде, на пример са алкохолима. Показало се да је водоник-флуорид снажно активирајућа, неразграђујућа реакциона средина; равнотежна аутокондензација (олигомеризација) се примећује слично Фишеровом процесу, иако је механизам реакције вероватно другачији.
Хемијски чисти алкил гликозиди су погодни само за веома посебне примене. На пример, алкил гликозиди су успешно коришћени у биохемијским истраживањима за кристализацију мембранских протеина, као што је тродимензионална кристализација порина и бактериородопсина у присуству октил β-Д-глукопиранозида (даљи експерименти засновани на овом раду довели су до Нобелове награде за хемију за Дајзенхофера, Хубера и Мишела 1988. године).
Током развоја алкил полигликозида, стереоселективне методе су коришћене у лабораторијским размерама за синтезу различитих моделних супстанци и проучавање њихових физичко-хемијских својстава. Због њихове сложености, нестабилности интермедијера и количине и критичне природе отпадних производа у процесу, синтезе типа Кенигс-Кнор и друге технике заштитних група створиле би значајне техничке и економске проблеме. Фишерови процеси су релативно мање компликовани и лакши за извођење у комерцијалним размерама и сходно томе, представљају пожељни метод за производњу алкил полигликозида у великим размерама.